Influenza di estrogeni e testosterone sull’asma: dalla pubertà alla menopausa

L’asma è una patologia cronica che colpisce oltre 300 milioni di persone nel mondo. La sua prevalenza è in aumento e interessa persone di tutte le età, persiste spesso per tutta la vita e si manifesta con frequenza e gravità variabili nel tempo, in funzione di molteplici fattori interni ed esterni che variano nel corso della vita.
L’età e il sesso rappresentano fattori importanti che influenzano lo sviluppo e la gravità della malattia.
In età pediatrica, la patologia è più frequente nei maschi. Dopo la pubertà, questa proporzione si inverte: in età adulta, infatti, l’asma viene diagnosticata più frequentemente nelle donne che negli uomini.

È stato quindi ipotizzato un legame tra lo sviluppo dell’asma e gli ormoni sessuali femminili e maschili.
I livelli di estrogeni e testosterone aumentano durante la maturazione puberale, raggiungendo il picco nella seconda decade di vita, per poi diminuire gradualmente fino ai livelli bassi della menopausa. Le oscillazioni ormonali dei livelli di estradiolo e progesterone tipiche del ciclo mestruale sono state associate a un peggioramento dei sintomi asmatici nelle donne. Il testosterone sierico è inversamente correlato al rischio di asma attiva sia nelle donne che negli uomini. In accordo con questi dati, la prevalenza dell’asma torna ad aumentare negli uomini dopo i 50 anni, periodo in cui si osserva una riduzione dei livelli di testosterone (Figura 1).

Le differenze legate al sesso non si limitano alla prevalenza della malattia, ma influenzano anche la risposta infiammatoria, la gravità clinica e l’efficacia dei trattamenti. Gli estrogeni, in particolare, sembrano potenziare le risposte immunitarie di tipo 2, promuovendo l’attivazione delle cellule Th2 e ILC2, la produzione di citochine come IL-4, IL-5 e IL-13, e l’eosinofilia. Questa cascata infiammatoria contribuisce all’iperreattività bronchiale e alla maggiore incidenza di esacerbazioni nelle donne in età fertile.
Al contrario, il testosterone mostra proprietà antinfiammatorie: diversi studi hanno dimostrato che livelli più elevati di androgeni sono associati a una minore attivazione delle ILC2 e a una ridotta espressione di mediatori proinfiammatori. Tale effetto protettivo potrebbe spiegare il declino della prevalenza dell’asma negli uomini fino alla mezza età e il successivo aumento dopo i 50 anni, in concomitanza con la diminuzione fisiologica del testosterone. Anche la risposta terapeutica ai corticosteroidi sembra influenzata dal sesso. Alcuni studi indicano che le donne con asma grave esprimono livelli più bassi di recettori per i glucocorticoidi (GR), suggerendo una possibile resistenza al trattamento.

Recentemente, Kesibi et al. (2024) hanno indagato l’associazione tra l’età alla menopausa naturale (ANM, Age at Natural Menopause) e l’incidenza dell’asma in donne canadesi non fumatrici in postmenopausa. Lo studio ha incluso una coorte di donne di età compresa tra 45 e 85 anni, seguite per un periodo di 10 anni. L’analisi si è limitata a donne in menopausa naturale che non fumavano e non presentavano una diagnosi di asma prima della menopausa. L’età alla menopausa naturale è stata classificata in quattro categorie: 40-44 anni, 45-49 anni, 50-54 anni (gruppo di riferimento) e ≥55 anni. È stata condotta un’analisi di sopravvivenza per valutare il tempo all’insorgenza dell’asma.

I risultati hanno mostrato che un’ANM precoce (40-44 anni) è associata a un rischio significativamente ridotto di sviluppare asma rispetto al gruppo di riferimento (50-54 anni). La letteratura sull’associazione tra menopausa e incidenza dell’asma ha prodotto risultati contrastanti; molti studi si sono concentrati sullo stato menopausale piuttosto che sull’età al momento della menopausa. Tuttavia, la variazione dei livelli di estrogeni dopo la menopausa può offrire una chiave interpretativa per questi risultati.
L’analisi di sopravvivenza di tipo Kaplan-Meier mostra un rischio di asma significativamente minore nelle donne con ANM precoce (40-44 anni), rispetto a quelle con ANM tardiva (≥55 anni), confermando un possibile effetto pro-infiammatorio persistente degli estrogeni. (Figura 2)