Gli inquinanti atmosferici possono interferire nello sviluppo e nella progressione del carcinoma prostatico attraverso l’interazione con 5 geni specifici

Età, etnia e famigliarità sono noti fattori di rischio per lo sviluppo di carcinoma prostatico, ma negli ultimi anni a questi si stanno affiancando altri elementi quali fattori ambientali, dieta e stile di vita, benché il loro impatto non sia ancora completamente chiarito.

Il carcinoma prostatico è la seconda neoplasia più comune fra gli uomini a livello globale, con un’incidenza massima in alcuni Paesi occidentali.

Un gruppo di clinici si è quindi proposto di valutare più nel dettaglio il possibile ruolo di un’esposizione prolungata a inquinanti atmosferici sul rischio di sviluppare carcinoma prostatico.

Attraverso tecniche di network toxicology, docking molecolare e machine learning sono stati analizzati i rapporti fra 7 comuni inquinanti atmosferici (benzene, SO₂, NO, CO, NO₂, toluene e O₃), i geni umani target di tali inquinanti e i geni correlati al carcinoma prostatico.

Incrociando i dati disponibili sono stati identificati 48 geni in comune fra target degli inquinanti e legati alla malattia prostatica. In generale questi geni sono coinvolti in processi biologici come la risposta infiammatoria, il signaling dell’apoptosi, la risposta all’ipossia e la biosintesi. È stato inoltre registrato l’arricchimento di importanti pathway coinvolti nella carcinogenesi virale, nel metabolismo lipidico, nell’aterosclerosi e nella resistenza insulinica, nell’apoptosi e nel signaling estrogenico.

I geni che si sono associati in modo significativo alla prognosi nei pazienti con carcinoma prostatico e quindi potrebbero diventare dei biomarcatori utili per predire la sopravvivenza del paziente sono 5: HDAC6, CDK1, DNMT1, NOS3 e DPP4.

Nei tessuti di carcinoma prostatico è comunemente osservata una sovra-espressione di HDAC6, la cui aumentata attività può promuovere la progressione di malattia favorendo la proliferazione e l’invasione cellulare e inibendo l’apoptosi. Questo gene è anche in grado di modulare il signaling dei recettori degli androgeni, influenzando così la sensibilità del carcinoma prostatico alla terapia ormonale.

Anche CDK1 risulta sovra-espresso e la sua attività non più regolata promuove una proliferazione cellulare anomala e l’instabilità genomica. Questo gene esercita un ruolo anche a livello di riparazione del DNA danneggiato, evasione dall’apoptosi e invasione cellulare, contribuendo alla progressione del carcinoma prostatico e alla formazione di metastasi.

La stessa osservazione è valida per DNMT1, la cui aumentata attività può promuovere la carcinogenesi silenziando i geni oncosoppressori attraverso una metilazione anomala. DNMT1 influenza anche l’invasività cellulare e la resistenza al trattamento modulando il signaling dei recettori degli androgeni e network epigenetici.

Particolarmente importante risulta essere NOS3: regola infatti l’angiogenesi, la proliferazione cellulare, l’apoptosi e l’infiammazione catalizzando la produzione di NO. Inoltre variazioni nell’attività di tale gene possono influire sul microambiente tumorale, per esempio a livello di angiogenesi e stress ossidativo, favorendo così la crescita del tumore e la formazione di metastasi. È interessante osservare anche come il pathway NO/eNOS(enzima codificato da NOS3) possa esercitare un duplice ruolo: quando l’attività di eNOS è moderata, infatti, si assiste a un’inibizione della progressione tumorale grazie all’apoptosi indotta, mentre quando la produzione di NO è eccessiva la carcinogenesi risulta accelerata a causa dei maggiori danni al DNA e infiammazione.

Infine DPP4 regola il signaling cellulare attraverso il clivaggio di diversi peptidi bioattivi, influenzando così la proliferazione cellulare, la migrazione, l’apoptosi e la modulazione immunitaria. Quando eccessivamente espresso, come nel caso del carcinoma prostatico, può promuovere la progressione di malattia favorendo l’evasione immunitaria e lo sviluppo di infiammazione nel microambiente tumorale.

Infine le analisi di docking molecolare confermano che tutti questi 5 geni possono legarsi in modo specifico ai 7 inquinanti atmosferici e che legami più stabili risultano esistere fra NOS3 e benzene e fra HDAC6, DPP4 e NOS3 con toluene.