Si sono ipotizzati vari meccanismi attraverso i quali il sistema glinfatico potrebbe determinare lo sviluppo di una cefalea ma mancano ancora dati certi dai trial clinici nell’uomo

Benché il cervello sia uno degli organi più metabolicamente attivi non è coinvolto nella classica circolazione linfatica per l’allontanamento dei metaboliti e dei prodotti di scarto. Recenti studi hanno dimostrato che, nel caso del cervello, queste azioni sono compiute dal sistema glinfatico, una complessa rete di spazi perivascolari che circondano i vasi sanguigni cerebrali e sono riempiti di fluido cerebrospinale.  

Poiché, come accennato, il sistema glinfatico non solo elimina i prodotti di scarto, ma è anche deputato al trasporto di nutrienti, neurotrasmettitori e sostanze neuroattive, si stanno conducendo diverse esperienze per valutare la potenziale interazione proprio tra sistema glinfatico e cefalea.

I possibili meccanismi patogenetici che si ipotizza possano collegare fra loro sistema glinfatico e cefalea sono tre: la neuroinfiammazione, la disregolazione del calcitonin gene-related peptide (CGRP) e la depressione corticale diffusa (CSD).

Poiché il sistema glinfatico è essenziale per la rimozione delle specie reattive dell’ossigeno, un suo “cattivo funzionamento” determinerebbe l’accumulo di tali elementi e di citochine proinfiammatorie, a cui seguirebbero la degenerazione dei neuroni e l’ipertrofia e l’attivazione degli astrociti. Proprio le citochine proinfiammatorie possono esacerbare lo stimolo nocicettivo attivando in modo eccessivo neuroni e nocicettori.

Il CGRP esercita un’azione di vasodilatazione e agisce come modulatore dell’eccitabilità neuronale. Benché non attraversi la barriera emato-encefalica, può penetrare rapidamente negli spazi perivascolari che circondano l’arteria della pia madre. Ecco quindi che un danno al sistema glinfatico potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni di CGRP e quindi peggiorare la cefalea.

La CSD è un’onda eccitatoria che si propaga sulla superficie cerebrale e si suppone rappresenti il principale meccanismo fisiopatologico dell’aura emicranica. Inoltre la CSD è in grado di determinare una successione di vasocostrizioni e vasodilatazioni delle arterie prossime alla pia madre, modificando così la dimensione degli spazi perivascolari e interferendo con il normale funzionamento del sistema glinfatico.

Purtroppo al momento gli studi che hanno valutato il ruolo della disfunzione del sistema glinfatico nello sviluppo della cefalea nell’uomo sono ancora pochi e caratterizzati da risultati a volte in contrasto fra loro. Servono quindi ulteriori studi, con un disegno che contempli anche possibili fattori confondenti, e una strumentazione più avanzata per la valutazione del sistema glinfatico in vivo al fine di intraprendere nuove vie per approcciare la cefalea e il suo trattamento.